Enfermedad mínima residual en leucemia mieloide aguda no promielocítica: Resultados preliminares de un estudio colaborativo internacional / Minimal residual disease in non-myelocytic acute myeloid leukemia: preliminary results of an international collaborative study

A pesar de los avances en los protocolos de tratamiento y en las medidas de soporte en pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (LMA), 27% presentan recaídas de la enfermedad. Esto se debe, entre otras causas, a la persistencia de pequeñas cantidades de células malignas (blastos) resistentes a la terapia. Estas pequeñas cantidades de blastos remanentes se denominan Enfermedad Mínima Residual (EMR). La determinación de EMR requiere de técnicas no solo muy sensibles, sino también específicas, y permite evaluar la respuesta individual a la terapia. La introducción de la EMR como parámetro de respuesta y estratificación está bien definida en Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA). Por el contrario, aunque existen publicaciones sobre el impacto pronóstico de la EMR en LMA, aún no se encuentra incluida en forma sistemática en los protocolos nacionales actuales, entre otros motivos, por lo laborioso de la determinación y por la necesidad de validación de la misma. Debe tenerse en cuenta que el inmunofenotipo de los blastos mieloides suele ser más heterogéneo que el de los blastos en LLA, presentando, en muchos casos, subpoblaciones diferentes entre sí, lo cual dificulta su detección certera y no hay consenso definido en cuanto a la metodología más eficaz. En este trabajo describimos una nueva estrategia de marcación y análisis estandarizada en un estudio multicéntrico internacional para LMA y la utilidad de la EMR como parámetro de respuesta y de estratificación. Asimismo, detallamos los resultados preliminares de nuestra cohorte de pacientes (AU)

Despite the improvement in treatment and supportive care of patients with Acute Myeloid Leukemia (AML), 27% of them relapse. This is due to the persistence of small amounts of malignant cells (blasts) resistant to therapy, among other causes. These small amounts of blasts are called Minimal Residual Disease (MRD). The determination of MRD requires not only techniques with high sensitivity but also with high specificity, and allows to evaluate the individual response to treatment. The introduction of MRD as a response parameter is well established in Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL), and it is used in current stratification protocols. On the other hand, even though there are some reports regarding the prognostic impact of MRD in AML, it is still not included in the current national protocols due to the lack of validation of the determination, among other causes. This is due to the fact that the immunophenotype of myeloid blasts is more heterogeneous than in ALL, presenting different subpopulations, which difficults their accurate detection. Thus, there is still no consensus regarding the most effective approach. In this article, we describe a new staining and analysis strategy standardized by an international multicentric study, and the utility of EMR as a response and stratification parameter. Additionally, we show the preliminary results of our patient cohort. (AU)

Síndrome hipotalámico como presentación inusual de recaída en el sistema nervioso central de leucemia linfoblástica aguda en niños: reporte de 4 casos / Hypothalamic syndrome as an unusual presentation of CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia in children: report of 4 cases

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es la patología oncológica más frecuente en pediatría, y corresponde al 23% de las neoplasias en menores de 15 años. Alrededor del 20% de los pacientes con LLA presentan recaídas, en la mayoría de los casos, en la médula ósea. Las recaídas extramedulares son inusuales y las dos localizaciones más frecuentes son el sistema nervioso central (SNC) y los testículos. Cuando las recaídas ocurren en el SNC, suelen manifestarse con un síndrome meníngeo. El síndrome hipotalámico se define como la presencia de hiperfagia, obesidad y/o cambios en el estado de ánimo, y es una forma de presentación clínica inusual de las recaídas en el SNC y debe alertar al pediatra para mantener un alto índice de sospecha.Se describen cuatro casos que se presentaron con síndrome hipotalámico al momento de desarrollar una recaída de LLA en el SNC

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignancy in childhood, corresponding to 23% of cancer in children younger than 15 years old. About 20% of ALL cases will relapse, commonly in the bone marrow. Extramedullar relapses are unusual, and the two most frequent locations are CNS and testicles. ALL relapses, when diagnosed in the CNS, frequently present with clinical features of a meningeal syndrome. The hypothalamic syndrome, consisting of hyperphagia, obesity and / or behavior disturbances, corresponds to an unusual presentation of relapses in this location and should alert pediatricians to suspect it.We describe 4 ALL cases of hypothalamic syndrome at the time of CNS relapse

Epidemiología y patrones de sensibilidad a los antimicrobianos de microorganismos aislados de hemocultivos en niños con leucemia aguda / Epidemiology and sensitivity patterns of antimicrobials in microorganisms isolated in blood cultures of children with acute leukemia

Las infecciones bacterianas son una de las principales causas de morbimortalidad en los niños con cáncer. Nuestro objetivo fue describir y comparar las características clínicas y los microorganismos causantes de bacteriemias con su sensibilidad antimicrobiana en niños con diagnóstico de LLA y LMA. Se realizó un estudio observacional, descriptivo entre julio-2016 y junio-2018. Se incluyeron todos los episodios de bacteriemia (EpB) en pacientes de 0 a 18 años con diagnóstico de LLA y LMA. Se documentaron datos epidemiológicos y demográficos de los pacientes y datos microbiológicos de los aislamientos de hemocultivos positivos. Se utilizó stata13. Se incluyeron 258 EpB en 167 pacientes; el 55% eran varones. La mediana de edad fue 81 meses (RIC 39-130). En 215 EpB (83%) se registró la presencia de algún tipo de catéter; neutropenia en 193 EpB (75%), neutropenia severa en 98/258 EpB (38%). Se pudo determinar el foco clínico en 152 EpB (59%). Ciento diez pacientes tenían LLA y 57 LMA. En LLA predominaron las enterobacterias, en LMA los cocos gram positivos. Se observó asociación entre LMA y estreptococos del grupo Viridans (p<0,01) y entre LLA y P.aeruginosa (p 0,01). Con respecto a la sensibilidad hubo 11% y 17% de bacilos negativos multirresistentes en LLA y LMA respectivamente. Todos los estafilococos coagulasa negativos fueron meticilino resistentes. La mayoría de los pacientes tenía algún tipo de catéter y neutropenia. Se observó un predominio de enterobacterias con bajos niveles de resistencia antibiótica. Estos resultados son importantes para conocer la epidemiología local y establecer tratamientos empíricos adecuados (AU)

Bacterial infections are one of the main causes of morbidity and mortality in children with cancer. Our aim was to describe and compare the clinical features and bacteremia-causing microorganisms together with their antimicrobial sensitivity in acute lymphocytic (ALL) and acute myelocytic leukemia (AML). A descriptive observational study was conducted between July 2016 and June 2018. All episodes of bacteremia (EpB) in patients between 0 and 18 years of age with ALL and AML were included. All epidemiological and demographic data of the patients and microbiological information of the isolates of the positive blood cultures were recorded. For statistical analysis stata13 was used. Overall 258 EpB in 167 patients were included; 55% were boys. Median age was 81 months (IQR 39-130). In 215 EpB (83%) some type of catheter was involved; neutropenia was observed in 193 EpB (75%) and severe neutropenia in 98/258 EpB (38%). A clinical focus could be determined in 152 EpB (59%). Of all patients, 110 had ALL and 57 AML. The predominant micro-organisms were enterobacteria in ALL and gram-positive cocci in AML. An association was observed between AML and the viridans group of streptococci (p<0.01) and between ALL and P. aeruginosa (p 0.01). Regarding sensitivity, there were 11% and 17% of multiresistant negative bacilli in ALL and AML, respectively. All coagulase-negative staphylococci weer methicillin resistant. The majority of patients had some type of catheter and neutropenia. Predominance of enterobacteria with low levels of resistance to antibiotics was observed. These results are important to understand the local epidemiology and establish adequate empirical therapies (AU)

Leucemias agudas pediátricas de inmunofenotipo inusual / Childhood acute leukemias of unusual phenotype

La mayoría de las Leucemias Agudas (LA) pediátricas pueden clasificarse como Linfoblásticas (principalmente de fenotipo B o T) o Mieloblásticas dependiendo del linaje celular de los blastos, recibiendo tratamiento específico de acuerdo a esta caracterización. La inmunotipificación de las LA se basa en la evaluación de la expresión de antígenos de superficie y/o intracitoplasmáticos de diferenciación linfoide (B o T) o mieloide (My) en los blastos, lo cual permite definir la estirpe celular y clasificar la LA de acuerdo al grado de maduración. Sin embargo, existen grupos particulares poco frecuentes de LA cuya clasificación resulta dificultosa y por eso se las denomina LA de linaje ambiguo (fenotipo mixto/indiferenciadas) y LA de linaje dendrítico. Las de fenotipo mixto son aquellas en las que los blastos expresan marcadores de más de un linaje, y las indiferenciadas aquellas que no expresan antígenos específicos para ningún linaje. Diferentes convenciones se han ido desarrollando para definir y clasificar estos fenotipos inusuales, siendo la más actualizada la propuesta por la Organización Mundial de la Salud (2008). De acuerdo a estas pautas, de 1301 casos de LA diagnosticados entre abril de 1994 y abril de 2009, 28 fueron re-clasificados como LA de linaje Ambiguo, 3 como leucemia mieloide aguda minimamente diferenciadas y 3 como LA de células dendríticas. Debido a lo infrecuente de estos casos, su caracterización resulta relevante, ya que la bibliografía presenta, en general, sólo comunicaciones esporádicas de estos fenotipos particulares. Dada la importante casuística del Hospital Garrahan y el amplio seguimiento de los pacientes, el relevamiento de estos casos inusuales permite caracterizarlos desde el inmunofenotipo, la morfología/citoquímica, la citogenética/biología molecular y evaluar su presentación clínica, evolución, respuesta al tratamiento y sobrevida libre de eventos con la finalidad de colaborar con la definición de su pronóstico y eventualmente con la elaboración de protocolos de tratamiento diferenciados para estos subgrupos de LA (AU)

The majority of childhood acute leukemias (AL) can be classified as lymphoblastic (mainly phenotype B or T) or myeloblastic, depending on the cell lineage of the blasts, requiring specific treatment according to this characterization. Immunotypification of AL is based on surface and/or intracytoplasmic antigen expression with lymhoid (B or T) or myeloide (My) blast differentiation, allowing definition of cell lineage and classification of the AL according to the grade of maturation. Nevertheless, there are rare cases of AL that are difficult to classify, denominated AL of ambiguous lineage (mixed/undifferentiated lineage) and acute dendritic cell leukemia. In AL of the mixed phenotype, the blasts express markers of more than one lineage and in undifferentiated AL, the blasts lack antigen expression of any specific lineage. Different conventions have tried to define and classify these unusual phenotypes, among which the most recent proposal of the World Health Organization (2008). According to the criteria of the latter, of 1301 cases of AL diagnosed between April 1994 and April 2009, 28 were re-classified as AL of ambiguous lineage, 3 as minimally differentiated acute myeloid leukemia, and 3 as acute dendritic cell leukemia. Characterization of these cases is important, as in the literature only sporadic reports of these rare phenotypes are found. Given the large number of patients with a long follow-up of the Garrahan Hospital, a review of these unusual cases allowed characterization from the point of view of the immunophenotype, morphology/cytochemistry, cytogenetics/molecular biology and to evaluate clinical presentation, evolution, response to treatment, and event-free survival to help define the prognosis and develop protocols for the treatment of these subgroups of AL (AU)

Evaluación y seguimiento de los niños y adolescentes sobrevivientes de cancer pediátrico / Evaluation and follow up of children and adolescents who survived cancer

El pronóstico de los niños oncológicos ha mejorado en la últimas décadas, más de un 65 de los pacientes que padecieron alguna forma de cáncer pedíátrico llegara adulto. El objetivo del siguiente trabajo fue la descripción de los resultados de la evaluación y seguimiento a largo plazo de los sobrevivientes de una neoplasia en la infancia. Material y Métodos: Se realizó la evaluación y seguimiento de los sobrevivientes en el período comprendido entre junio de 2003 a mayo de 2006. Se seleccionaron para esta publicación los pacientes ingresados en los protocolos LLA 87, LLA 90 RMS 95. Resultados: el número de pacientes analizados fue de 175 distribuidos 39 mujeres y 61 varones; 17 pacientes RMS, el 65 tenía como localización del sitio primario cabeza y cuello parameningeos, el 80 recibió tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia, el 100 de los parameningeos recibió tratamiento con radioterapia presentaron una o más de las siguientes secuelas: estética, sinusitis crónica, compromiso visual y endocrinológico; 23 pacientes LLA 87, el 5 presento cardiotoxicidad que requirió medicaicón y en el 70 de los pacientes no se detecto nincuna secuela; 135 pacientes LLA 90 el 77 no presento ninguna secuela a largo plazo. Conclusión: El impacto del tratamietno en la calidad de ivda de estos pacintes está siendo evaluada permanentemente para detectar deterioros en las funciones cognitivas, físicas, emocionales y sociales que conllevan a una disminución de la misma. Para ello y esencialmente para ofrecer la mejor calidad de vida posible a los niños curados de cáncer se impone como herramienta un segumiento clínico con enfoque multidisciplinario y muy prolongado en el tiempo.

Evolución y progresos en el tratamiento de la leucemia finfoblastica aguda / Progress in the treatment of acute lymphoblastic leukemia

Muchos avances se han logrado en los últimos 30 años en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) pediática, a nivel mundial y tamibén en nuestro Hospital. Después de su apertura en agosto de 1987 hasta noviembre de 2002 fueron ingresados 989 pacientes con diagnóstico de LLA de los cuales 896 fueron evaluables. Los mismos fueron tratados con 3 protocolos sucesivos: 92 (7 LLa 87), 374 (1 LLA 90) y 430 (1 LLA 96). Las tasas de remisión completa (RC) fueron de 95,6 en el primer protocolo, 94,4 en el segundo y 96,9 en el tercero y un 2,1, 2,9 y 1,8 de los pacientes fallecieron durante la inducción en los respectivos estudios. El principal evento observado fue la recaída de la enfermedad y fallecieron en RC 6 de los pacientes del 7 LLA 87, 4,8 del 1 LLA 90 y 4,3 del 1 LLA 96. La pSLE (EE) fue de 61 (5), 63 (5) y 72 (6), respectivamente, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p=0,0237). El Hospital ha incorporado los métodos diagnósticos necesarios para una mejor estratificicón de los pacientes, y fueron mejoradas las medidas de soporte ofrecidas a los pacientes. Como consecuencia de los logros mencionados se observó una disminución en las tasas de muerte durante la inducción y en RC, con un aumento gradual y significativo de la pSLE. Estos resultados muestran una mejora a lo largo del tiempo y nuestros esfuerzos deben orientarse a una aún mejor optimización de las herramientas diagnósticas, terpéuticas y de soporte para lograr alcanzar los estándares internacionales pra esta población de pacientes.

Morbi mortalidad por infecciones en pacientes con leucemia linfoblástica aguda: recaida en inducción / Infection associated morbidity and mortality in children with relapsed acute limphoblastic leukemia during induction therapy

Los pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) recaída reciben quimioterapia (QMT) intensa que produce neutropenia severa y prolongada que condiciona mayor frecuencia de infecciones. Con el fin de evaluar las características clínicas de las infecciones en estos pacientes con neutrepenia y fiebre (NF) luego de la QMT de inducción se realizó un análisis retrospectivo de estos episodios de NF. La QMT de inducción incluyó 10 días de prednisona 100 mg/m2 VO y altas dosis de QMT de 6 días de duración. Recibieron esta QMT 98 pacientes en el período comprendido entre septiembre de 1994 y Diciembre de 2002. De los 96 pacientes evaluables el 73 eran varones y la edad media fue de 110.5 meses. E 28 eran mayores de 12 años. El 64 tenían catéter implantable. el 77 eran eutróficos y el 21 obesos. Presentaron NF 86 pacientes (90). El 29 tuvo sepsis. Todos los episodios de NF cumplieron criterios de alto riesgo. La media de días de internación fue 19.5. El 19 de los niños requirió en Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Recibieron asistencia respiratoria mecánica (ARM) el 16 de los niños. El 52 de los niños tuvo bacteriemia, donde prevalecieron los cocos Gram positivos (29) seguido de bacilos Gram negativos (22). Ochenta y cinco por ciento de los episodios presentaron foco clínico de infección y prevalecieron el foco pulmonar (33.3) y la mucositis oral (32.3). Fallecieron 9 pacientes (9.4). Todas las muertes fueron debidas a sepsis no controlada. La edad mayor a 12 años fue la única variable estadísticamente significtiva relacionada con la mortalidad (OR 6.3, IC 951.4-27.3; p<0.01). La presencia de foco perianal, enteral y el infiltrado pulmonar se asociaron con la presencia de sepsis. Los pacientes con NF luego de la inducción de LLA recaída tienen alta tasa de mortalidad relacionada con la infección, perticularmente la sepsis. En este grupo de pacientes es necesario extremar los cuidados posteriores a la QMT.

Nuevos blancos terapéuticos en leucemia aguda pediatrica: caracterización de las mutaciones del gen FLT3 / Newer therapeutic targets in acute limphoblastic leukemia: characterization of mutations of the gene FLT3

El tratamiento de elección para las leucemias agudas pediátricas es la quimioterapia convencional, que ha permitido obtener tasas de sobrevida que actualmente parecen difíciles de superar. En los últimos años se han intensificado las investigaciones dirigidas a descubrir nuevos blancos terapéuticos, entre los que se encuentra el receptor FLT3. Los blastos leucémicos puede presentar formas mutadas de dicho receptor, siendo las más frecuentes mutaciones internas en tándem (FLT3 ITD) y mutaciones puntuales en la zona de activación (FLT3 ALM). Objetivos: Poner a punto la detección de mutacoines de FLT3, analizar su prevalencia en nuestra población de pacientes con diagnóstico de Leucemia Mieloblástica Aguda (LMA) o de Leucemia Linfoblática Aguda en infantes (LLA I), y evaluar su asociación con parámetros clínicos y de laboratorio. Pacientes y Método: El estudio de las mutaciones se realizó por RT PCR, en un total de 122 pacientes (92 LMA y 30 LLA 1). Resultados: Se detectaron mutaciones en el 15,2 de las LMA y en 10 de las LLA -1. La prevalencia de las FLT3 ITD mostró un aumento gradual con la edad de los pacientes, y la media de edad fue significativamente mayor. Con respecto a asociaciones con recuentos leucocitarios, alteraciones genéticas, subtipos FAB y valor pronóstico, si bien hubo difrencias éstas no furon significtivas. Conclusiones: Este es el primer estuido de mutaciones en FLT3 realizado en población pediátrica en nuestro país. La detección de estas mutaciones permitirá individualizar, en el futuro, a los niños candidatos a recibir drogas inhibidoras de FLT3, actualmente en desarrollo.

Manifestaciones cutáneas: clave diagnóstica en pacientes oncológicos pediátricos con candiasis sistémica / Cutaneous manifestations: diagnostic keys in pediatroc oncologic patients with systemic candidiasis

Se describen tres pacientes con leucemia aguda y neutropenia prolongada que presentaron lesiones cutáneas en el curso de una candidiasis sistémica.Se destaca el valor de la biopsia de la lesión para su estudio microbiológico y anatomopatológico a fin de confirmar el diagnóstico de la infección candidiásica y orientar la terapéutica en pacientes pediátricos inmunocomprometidos